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癌癥會出現對治療藥物的耐藥性，順鉑作為常見的癌癥治療藥物被廣泛使用，有研究發現增強的蛋白質損傷清除和降低的線粒體呼吸活動是順鉑耐藥的原因。線粒體蛋白輸入監測系統的激活可增強蛋白酶體活性并最大限度地減少半胱天冬酶的活化，通過共同克服用蛋白酶體抑制劑硼替佐米治療。據此科研團隊對制備的包裹在納米顆粒中的順鉑和硼替佐米進行研究，結果顯示增強了治療效果并減輕了藥物聯合治療引起的副作用。

文獻簡述

當癌細胞使用多種藥物治療時，通常都會產生多藥耐藥性。有證據表明許多抗癌藥物可以誘導蛋白質損傷，殺死癌細胞。同時，受損蛋白質觸發線粒體蛋白質輸入監測檢查點，從而損害線粒體呼吸活性，導致蛋白酶體激活和受損蛋白質清除。這種反饋回路觸發了廣泛的耐藥性，而蛋白酶體抑制劑可以克服這種耐藥性。 

順鉑作為廣泛的癌癥治療藥物，常應用于乳腺癌的治療，但其耐藥率高，影響了臨床效果。大量研究表明，當非小細胞肺癌對順鉑產生耐藥性時，它們也對長春瑞濱耐藥，這說明順鉑耐藥可能通過多種機制發展，因為它與細胞核和細胞質中的許多靶標結合，核DNA被認為是主要靶標。順鉑耐藥性也可能是由于細胞富集具有更高水平的外排轉運蛋白 (ATP7A)阻止其進入細胞核或通過激活DNA復制檢查點來減少細胞增殖并使更多DNA 損傷修復的時間。

假設，在持續藥物治療下，癌細胞會經歷一個進化過程，逐漸產生耐藥性以獲得更好的生存，使細胞越來越強的耐受藥物審查能力的變化。識別這些變化將極大地促進克服耐藥性的有效療法的開發。

據此在這項研究中，科研人員設計了兩種策略來識別可能賦予細胞最強耐藥性的變化。針對siRNA 的全基因組篩選，以確定在MDA-MB-231人乳腺癌細胞系中調節順鉑耐藥性的所有可能變化，該細胞系已經對順鉑具有很強的抗性。并且增加濃度的順鉑長時間處理 MDA-MB-231 細胞，以通過進化過程豐富具有獲得性抗性的細胞。

實驗結果顯示由于增強的蛋白質損傷清除，順鉑耐藥細胞對測試的69種抗癌藥物產生了廣泛的耐藥性。據此這種常見的機制可以通過特定的藥物組合來克服，并通過使用納米顆粒介導的遞送系統進一步增強。

結論

綜上科研團隊證實了通過激活半胱天冬酶和細胞凋亡來殺死細胞是十分有效的，受損蛋白質也對線粒體產生深遠影響，通過激活蛋白質輸入監測檢查點，阻斷線粒體動力學，損害線粒體呼吸活動，減少 ATP 生成，從而激活蛋白酶體活性，增強對受損蛋白質的清除，許多抗癌藥物可以觸發這種類型的反饋回路，從而產生廣泛的耐藥性。這項研究證明了通過靶向這種常見機制來消除廣泛的耐藥性是理想的癌癥治療策略。

本文涉及的科研材料

PEG-PLGA 聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸共聚物

http://www.wzslg.com/pro/pro-22027.html

mPEG-PLGA NPs 甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸納米粒子

http://www.wzslg.com/pro/pro-39860.html

納米顆粒包裹順鉑

http://www.wzslg.com/pro/pro-44014.html

納米顆粒包裹硼替佐米

http://www.wzslg.com/pro/pro-44015.html

載硼替佐米的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸納米粒子 

http://www.wzslg.com/pro/pro-44016.html

載順鉑的甲氧基聚乙二醇-聚乳酸羥基乙酸納米粒子 

http://www.wzslg.com/pro/pro-44017.html

本文涉及的科研材料

納米載體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://www.wzslg.com/pro/proc-517.html

PEG衍生物定制

http://www.wzslg.com/pro/proc-383.html

原文獻：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7709997/

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