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據報道，**通過多種機制來逃避和抑制免疫系統，免疫檢查點阻斷 (ICB) 是逃避免疫攻擊的重要抑制途徑，程序性細胞死亡蛋白1（aPDL1s）可作為ICB，通過阻斷PD-1/PD-L1抑制通路，增強**免疫治療的有效性。但其有效性受到免疫抑制**微環境的限制。為解決這一問題，科研團隊開發了一種CAT@aPDL1-SSL多功能免疫脂質體。

文獻簡述

為提高癌癥免疫治療的有效性，利用免疫檢查點蛋白的天然T細胞抑制功效的免疫檢查點通路是個例子，抑制性受體通常在**細胞表面過度表達。這使其成為單克隆抗體 (mAb) 抑制的目標。其中，可以特異性結合抑制性受體的程序性細胞死亡蛋白 1 (aPDL1) 有研究稱可以有效抑制黑色素瘤的生長。

之前美國食品和藥物管理局 (FDA) 已經批準了一些aPDL1 生物制劑用于治療黑色素瘤。但aPDL1s的自身免疫性和副作用繼續阻礙了ICBs 治療黑色素瘤的有效性，因此科研學者決定必須改進aPDL1的遞送，提高再**部位選擇性和免疫療法的有效性，減少對患者的副作用。

此外，克服缺氧和重塑**微環境還可以增加對 PD-L1 阻斷劑的敏感性，促進**消退。而**產生抑制性微環境，抑制T細胞活化并促進 T 細胞凋亡，缺氧是**抑制微環境中重要的組成部分，它通過產生環磷酸腺苷 (cAMP) 的積累和抑制 T 細胞受體 (TCR) 信號通路對其有負面影響。

為克服缺氧，過氧化氫酶 (CAT) 可將**細胞中的過氧化氫(H 2 O 2 )分解為H 2 O 和 O 2，減少缺氧誘導因子 (HIF)-1α 并增強免疫療法的有效性。因此科研學者認為在脂質體遞送系統中結合aPDL1s和CAT是增強aPDL1s抑制**生長的有效策略。

這里選擇脂質體作為遞送藥物的載體，因其可增強藥物的穩定性，降低全身毒性等優勢。因此設計主動靶向作用位點的脂質體是理想方法，據此制備了多功能免疫脂質體 CAT@aPDL1-SSLs有效靶向黑色素瘤，表面的aPDL1s和內部封裝的CAT減少了缺氧，且封裝在脂質體中的CAT保留了其酶活性，可改善**缺氧的問題。

制備方法：aPDL1通過與包含腙鍵（Hyd）pH 敏感鍵的DSPE-Hyd-PEG2000-NHS反應，形成先導化合物 DSPE-Hyd-PEG2000-aPDL1。由于表面的腙鍵，脂質體表現出 pH 敏感特性。在酸性**微環境中，腙鍵與氫離子（H +) 降低酸度；然后釋放 aPDL1 并與**細胞上的 PD-L1 受體結合以阻斷 PD-1/PD-L1 通路。

當大量氫離子被消耗時，腙鍵將不再被裂解，CAT@aPDL1-SSL結構會因為表面的aPDL1s而與PD-L1受體結合。

結論

綜上科研團隊成功開發了多功能免疫靶向脂質體CAT@aPDL1-SSLs，在表面用 aPDL1 修飾，將 CAT 封裝在里面。免疫脂質體制備容易，靶向能力強，可在**組織中特異性積累，降低全身毒性。實驗證實結合CAT和aPDL1的多功能免疫脂質體是黑色素瘤免疫治療的有希望的策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-NHS 磷脂-聚乙二醇-活性酯

http://www.wzslg.com/pro/pro-13067.html

DSPE-PEG-Cholesterol 磷脂-聚乙二醇-膽固醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-875.html

DSPE-Hyd-PEG-NHS  磷脂-腙鍵-聚乙二醇-活性酯

http://www.wzslg.com/pro/pro-2882.html

DSPE-PEG-CAT 磷脂-聚乙二醇-過氧化氫酶

http://www.wzslg.com/pro/pro-13089.html

DSPE-Hyd-PEG-aPDL1 磷脂-腙鍵-聚乙二醇-程序性細胞死亡蛋白1

http://www.wzslg.com/pro/pro-38200.html

CAT負載脂質體

http://www.wzslg.com/pro/pro-38201.html

aPDL1修飾脂質體

http://www.wzslg.com/pro/pro-38202.html

香豆素 (COU 6)

http://www.wzslg.com/pro/pro-4290.html

Cholesterol 膽固醇  

http://www.wzslg.com/pro/pro-13767.html

本文涉及的合成技術

磷脂-PEG偶聯技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-392-382.html

載藥脂質體定制及其他脂質體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-532-517.html

PH響應、ROS響應、GSH響應的**微環境響應納米脂質體

http://www.wzslg.com/pro/progc-392-382-6.html

原文獻鏈接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7082626/

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