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阿爾茨海默病 (AD) 是最常見(jiàn)的衰老癥，常規(guī)策略在臨床試驗(yàn)中藥物的溶解度差，無(wú)法穿過(guò)血腦屏障 (BBB)。據(jù)此，有科研團(tuán)隊(duì)嘗試設(shè)計(jì)了一種新型的PLGA納米粒子，通過(guò)加載Aβ生成抑制劑S1（PQVGHL 肽）和姜黃素來(lái)靶向AD發(fā)展中的有害因素，與腦靶向肽CRT結(jié)合，用于AD的記憶缺陷治療。 

文獻(xiàn)簡(jiǎn)述

有研究表明減少Aβ 的產(chǎn)生并抑制大腦中的炎癥和氧化應(yīng)激是治療AD的可行治療策略。抑制 β-淀粉樣前體蛋白裂解酶 1 (BACE1) 的活性是降低AD中Aβ水平的有效方法。但BACE1的抑制劑具有嚴(yán)重副作用。

除了產(chǎn)生 Aβ 的抑制劑外，許多神經(jīng)保護(hù)化合物在AD治療中也顯示出前景，例如姜黃素（CUR）是一種來(lái)自草本植物姜黃的多酚化合物，具有神經(jīng)保護(hù)作用，但其水溶性差和腦生物利用度低不能直接用于臨床。

此外，多因素聯(lián)合用藥比單一藥物治療更加有效，理想的載體可以同時(shí)遞送兩種或多種藥物，增加負(fù)載藥物的水溶性、生物利用度和，發(fā)揮更大的治療作用。

這里科研人員想到了PLGA 納米粒子載體，它被FDA批準(zhǔn)用于治療各種疾病，具有優(yōu)異的生物相容性、低細(xì)胞毒性和可生物降解性，是理想的藥物遞送平臺(tái)。然而，基于 PLGA 的納米療法仍然存在 BBB 穿透能力低的問(wèn)題。 

為了提高藥物在BBB中的滲透性，肽載體通過(guò)化學(xué)綴合修飾 PLGA 納米顆粒證實(shí)有不錯(cuò)效果。而鐵模擬環(huán)肽CRTIGPSVC (CRT) 作為一種安全、高效的肽載體，能夠靶向轉(zhuǎn)鐵蛋白和轉(zhuǎn)鐵蛋白受體 (TfR) 的蛋白質(zhì)復(fù)合物并提高藥物的 BBB 滲透性 。在據(jù)此，科研學(xué)者設(shè)計(jì)了新的 PLGA 納米粒子，以同時(shí)遞送 S1 肽姜黃素，它們與 CRT 結(jié)合以增加大腦的生物利用度，封裝藥物的體內(nèi)半衰期和治療效果。

PLGA納米粒子的制備

乳液-溶劑蒸發(fā)法用于制備PLGA納米粒子。

將 100 μg 姜黃素添加到二氯甲烷中的PLGA-PEG共聚物溶液中，并在室溫下保持30分鐘并間歇渦旋。將混合物以40%振幅超聲處理 45 秒以形成乳液（w/o），然后加入 2 mL 1% 膽酸鈉并以 40% 振幅超聲處理 1 分鐘以獲得第二乳液（w/o/w ）。將 PLGA-姜黃素混合物逐滴加入 0.5% 膽酸鈉水溶液中，該水溶液用作表面活性劑，在 4°C 中等磁力攪拌 4 小時(shí)，通過(guò)以 14500 rpm 離心 45 分鐘收集納米顆粒并洗滌 3 次0.01 M HEPES 緩沖液 (pH 7.0) 次。

使用相同的程序制備負(fù)載 S1 的納米粒子 (NP-S1)、負(fù)載 S1 和姜黃素的納米粒子 (NP-S1+Cur)，香豆素 6 標(biāo)記 (NP-C6) 和 ICG 標(biāo)記的納米顆粒 (NP-ICG)。為了包封親水性溶質(zhì)，如 S1，1% 膽酸鈉用于制備 w/o 乳液。在包封疏水性和親水性溶質(zhì)的情況下，姜黃素和 S1 同時(shí)添加到 w/o 乳液中。

EDC-NHS 偶聯(lián)用于將 CRT 肽與納米顆粒 (CRT-NP-S1+Cur) 結(jié)合以進(jìn)行腦靶向。首先，將 1 mL 的 S1 和負(fù)載姜黃素的納米粒子 (NP-S1+Cur) 與 0.4 mmol NHS 和 0.4 mmol EDC 混合。將混合物在室溫下輕輕搖動(dòng) 1 小時(shí)。然后加入 50 μL CRT 肽 (1 mg/ml)，再振搖 4 h。

最后，通過(guò)在 14500 rpm 下離心45分鐘收集具有封裝的 S1 和姜黃素 (CRT-NP-S1+Cur) 的 CRT 綴合的納米顆粒，并用 0.01 M HEPES 緩沖液 (pH 7.0) 洗滌 3 次以去除未反應(yīng)的 EDC。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊(duì)成功制備了PLGA NPs，通過(guò)PEG-PLGA與姜黃素和S1肽的自組裝制備，然后與CRT肽綴合。體內(nèi)外實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，CRT偶聯(lián)的NPs共遞送S1和姜黃素表現(xiàn)出最有益的效果，CRT增加了PLGA NPs的BBB通透性，S1和姜黃素通過(guò)減少Aβ的生成、降低膠質(zhì)增生、促炎癥和細(xì)胞因子的產(chǎn)生。是一種理想的AD治療策略。

本文涉及的科研材料

PLGA-PEG -NHS 聚乳酸-聚乙二醇-活性酯

http://www.wzslg.com/pro/pro-996.html

NP-Cur 負(fù)載姜黃素的納米粒子

http://www.wzslg.com/pro/pro-39255.html

NP-S1 負(fù)載S1肽的納米粒子

http://www.wzslg.com/pro/pro-39256.html

NP-C6  香豆素6標(biāo)記納米粒子

http://www.wzslg.com/pro/pro-39257.html

PLGA-CUR 聚乳酸-姜黃素

http://www.wzslg.com/pro/pro-39258.html

PLGA NPs 聚乳酸標(biāo)記納米粒子

http://www.wzslg.com/pro/pro-39259.html

NP-ICG ICG標(biāo)記納米顆粒  

http://www.wzslg.com/pro/pro-39260.html

CRT-NP CRT肽標(biāo)記納米粒子

http://www.wzslg.com/pro/pro-39261.html

NHS 活性酯

http://www.wzslg.com/pro/pro-1030.html

Coumarin6 香豆素6 

http://www.wzslg.com/pro/pro-4290.html

PLGA 聚乳酸

http://www.wzslg.com/pro/pro-2389.html

本文涉及的定制技術(shù)

PEG衍生物定制

http://www.wzslg.com/pro/proc-383.html

納米載體定制技術(shù)

http://www.wzslg.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://www.wzslg.com/pro/proc-517.html

聚合物納米粒子定制

http://www.wzslg.com/pro/pro-37593.html

多肽定制

http://www.wzslg.com/pro/progc-540-513.html

原文獻(xiàn)鏈接：

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5655257/

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