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膠質細胞瘤(GBM)是常見的原發性腦**，目前常見的治療方法是手術切除，輔助放療和化療。有研究表明在放療(RT)中加入替莫唑胺(TMZ)可提高膠質母細胞瘤(GBM)患者的生存率，但TMZ+RT會對患者造成過度毒性。基于此，有科研團隊研究制備了angiopep-2(A2)修飾的脂質多聚（缺氧放射致敏多前藥）納米顆粒用于TMZ遞送(A2-P(MIs)25/TMZ)，以實現對膠質瘤的協同作用。

文獻簡述

眾所周知，神經膠質瘤由于其**內缺氧而對輻射更具抵抗力，作為放射增敏劑硝基咪唑衍生物的甲硝唑 (MIs)在試驗中效果不佳，使用這種神經毒性藥物的允許劑量可達到的低血漿濃度，但高劑量MI和神經毒性作用限制了其臨床應用。因此，使用硝基咪唑進行缺氧細胞放射增敏的主要挑戰是開發一種提高**中藥物濃度并盡量減少其對正常組織的毒副作用的平臺。

替莫唑胺 (TMZ) 是一種釋放 DNA 烷化劑的前藥，可穿透血腦屏障 (BBB)，是GBM患者最有效的藥物。但TMZ存在一定的風險和副作用不能單獨使用。近期研究表明，放療(RT)加TMZ可以延長GBM患者的生存期，但TMZ聯合放射治療GBM增加了對患者的嚴重副作用。因此需要開發新的方法來解決這一問題。

最近納米粒子治療載體在**部位實現有效的協同治療被廣泛關注，這些藥物載體通過增強的通透性和保留（EPR）效應與細胞表面受體結合的配體靶向**，且藥物輸送系統必須通過BBB輸送藥物才能進行膠質瘤治療。 

這里科研學者采用RAFT聚合合成了Poly-(MIs)25 (P(MIs)25)作為疏水核，對缺氧**具有放射增敏作用。然后，P(MIs)25 與 TMZ、DSPE-PEG2000、卵磷脂和 A2-DSPE-PEG2000 通過一步納米沉淀步驟自組裝成 A2-P(MIs)25/TMZ。

A2-P(MIs)25/TMZ 主要由兩個不同的功能成分組成：

疏水性 P(MIs)25 核心的優點：(1) 增加缺氧**的 RT 敏感性，和封裝水溶性差的 TMZ 以實現 TMZ 和 RT 對抗膠質瘤的協同作用；

(2) 核和殼界面處的脂質單層修飾A2以增強神經膠質瘤靶向和組織穿透。

這些特性使A2-P(MIs)25/TMZ 成為協同TMZ和RT對抗膠質瘤的優秀載體。為了確認我們的A2-P(MIs)25/TMZ 的協同 TMZ 和 RT，構建了沒有放射增敏的A2-PLGA/TMZ 作為對照。

尾靜脈注射后，A2-P(MIs)25/TMZ由于EPR效應和活性靶點，能夠穿透血腦屏障進入膠質瘤。然后通過內吞作用將其內化到細胞中。缺氧可通過六個電子的轉移誘導疏水性 P(MIs)25核心轉化為 P(NH 2 s)25。

由于它們的電子親和力，MIs增加了抗輻射缺氧細胞的放射敏感性，增強了電離輻射引起的 DNA 損傷。TMZ與P(MIs)25放射增敏作用相結合，增強了針對膠質瘤的協同放化療。

P(MIs)25 和 A2-DSPE-PEG2000 的合成與表征

首先，合成 MI-MA。MI-MA 的形成通過1? H NMR 和13? C NMR 光譜證實，并顯示了 MI-MA 的所有特征峰和積分值。用高分辨率質譜進一步檢查所得 MI-MA 以確定其質量和分子式。結果與 MI-MA 的預期公式一致。MI-MA的質量和分子式確定為MS（m/z）：240.09 [M ＋ H] +；C 10 H 13 N 3 O 4計算的質量是 239.09。這些數據證實已經合成了MI-MA。其次，通過RAFT聚合制備P-(MIs)25。獲得了 P(MIs)25。1 H NMR 光譜充分證實了化學結構，P(MIs)25 的聚合度 (DP) 由1? H NMR 端基分析計算得出。

此外，GPC 結果表明 P(MIs)25 的分子量分布較窄。DSPE-PEG2000-PDP 用A2通過硫醇-二硫化物交換進行化學修飾。分配給釋放的 2-吡啶硫酮的 343 nm 處的吸收峰表明 A2 已與 DSPE-PEG2000-PDP 綴合形成 A2-DSPE-PEG2000。30 h 后 343 nm 處的吸光度峰沒有變化，表明硫醇交換反應幾乎完成。

A2-P(MIs)25/TMZ 的制備

P(MIs)25、DSPE-PEG2000、A2-DSPE-PEG2000、TMZ 和卵磷脂通過一步納米沉淀步驟自組裝成 A2-P(MIs)25/TMZ。

結論

綜上科研團隊成功制備了A-2修飾的低氧放射致敏多聚前藥納米顆粒被開發用于遞送 TMZ（A2-P(MIs)25/TMZ），用于膠質瘤協同 TMZ 和 RT 治療。體內外實驗結果表明，A2-P(MIs)25/TMZ可以有效地靶向膠質瘤以增加TMZ和MIs的濃度。能有效抑制膠質瘤的生長，提高存活時間，且無副作用，是協同治療膠質瘤理想的新策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-DOX 磷脂-聚乙二醇-阿霉素

http://www.wzslg.com/pro/pro-13103.html

DSPE-PEG-PDP 磷脂-聚乙二醇-丙酰胺雙巰基吡啶

http://www.wzslg.com/pro/pro-13050.html

DSPE-PEG-Angiopep-2 磷脂-聚乙二醇-**微環境穿膜肽2

http://www.wzslg.com/pro/pro-39194.html

Angiopep-2-SH 巰基偶聯多肽

http://www.wzslg.com/pro/pro-39195.html

Angiopep-2修飾納米顆粒

http://www.wzslg.com/pro/pro-39196.html

TMZ偶聯納米顆粒

http://www.wzslg.com/pro/pro-39197.html

MIs偶聯納米顆粒

http://www.wzslg.com/pro/pro-39198.html

DOX-SH 巰基修飾阿霉素

http://www.wzslg.com/pro/pro-3985.html

DOX 阿霉素（科研用）

http://www.wzslg.com/pro/pro-37232.html

PLGA 聚乳酸

http://www.wzslg.com/pro/pro-2389.html

本文涉及的合成技術

磷脂-PEG偶聯技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-392-382.html

納米載體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://www.wzslg.com/pro/proc-517.html

多肽定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-540-513.html

原文獻鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6394306/

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rxywx.2022.2.17