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膠質瘤是一種惡性原發性腦**疾病，由于耐藥性和血腦屏障 (BBB) 和血**屏障 (BTB) 等影響使得治療非常困難。為了克服這些障礙，有科研團隊嘗試設計了T7和DA7R雙肽修飾的脂質體（縮寫為 T7/DA7R-LS），有效地將阿霉素 (DOX) 和長春新堿 (VCR) 共同遞送至膠質瘤細胞中。

文獻簡述

神經膠質瘤臨床管理的一個主要障礙是存在血腦屏障 (BBB)，傳統的納米載體可以提高滲透性和滯留（EPR）效應并跨越生理障礙。然而，缺乏特異性靶向，效果不佳。

近年來，主動靶向給藥系統已經證明了改善膠質瘤治療結果的潛力。其中噬菌體是一種獨特的靶向劑T7 (HAIYPRH)，它以高親和力和特異性與轉鐵蛋白受體 (TfR) 結合。TfR在腦內皮細胞和腦膠質瘤細胞中均過表達，據此T7 肽廣泛被用作靶向藥物遞送系統中的配體，用于BBB穿透和神經膠質瘤治療。

另一個屏障是血**屏障（BTB），它限制了藥物在**中的積累，有研究發現血管內皮生長因子受體2 (VEGFR 2) 在腦膠質瘤細胞中高度表達，因此，VEGFR 2成為膠質瘤靶向給藥的理想靶點。d-肽DA7R對 VEGFR 2具有高親和力。最近，據報道DA7R修飾的脂質體可以通過穿過BTB并靶向有效抑制膠質瘤生長膠質瘤細胞。

此外，單一藥物療法用于治療癌癥效果甚微，聯合療法可以克服耐藥性更加有效。有研究表明稱阿霉素（DOX）和長春花生物堿長春新堿（VCR）是常用的抗**藥物。臨床實踐其會受到心臟毒性和耐藥性的阻礙。

據此可將DOX和VCR作用于**細胞的不同靶點。它們的組合不僅可以有效地克服耐藥性，而且還可以降低心臟毒性。對于DOX 和 VCR 的協同作用，它們的優化劑量比被測量為 4:1。

這里假設通過使用雙靶向（T7 和DA7R 肽）和聯合治療（DOX和VCR）策略來克服多種生理障礙（BBB 和 BTB）和耐藥性，可以實現全身性膠質瘤靶向給藥。

T7和DA7R 在含有 DOX 和 VCR的 PEG 化脂質體（縮寫為 T7/DA7R-LS）的表面上進行了修飾。

靶向分子偶聯物的合成和表征

通過將DSPE-PEG 2000 -Mal分別與 T7 和D A7R上的半胱氨酸殘基綴合來合成DSPE-PEG 2000-T7和DSPE-PEG2000-DA7R 。T7和DA7R在室溫下與含有三乙胺(TEA，5當量)的氯仿中的DSPE-PEG 2000 -Mal(1:1摩爾比)結合，同時攪拌24小時。

將反應混合物在蒸餾水中透析 (截留分子量 (MWCO) 3.5 kDa) 48 小時以去除氯仿和未反應的肽。通過旋轉蒸發將最終溶液蒸發并儲存在-20°C直至進一步使用。

脂質體的制備

通過脂質膜的直接水合制備具有HSPC:Chol: DSPE-PEG2000(mol/mol, 50:43:7)組成的未修飾脂質體 (N-LS) 稍作修改。

將所有脂質或疏水性探針 (Cy5.5) 用氯仿-甲醇 (3:1, v/v) 溶解在梨形燒瓶中，隨后在真空下使用旋轉蒸發儀蒸發形成干膜。然后使用 300 mM 檸檬酸緩沖溶液在 50 °C 下將脂質膜水合 30 分鐘。為了控制尺寸，使用小型擠出機（Avanti，Canada）將脂質分散體通過 100 nm 聚碳酸酯過濾器擠出 11 次。

T7 修飾的脂質體 (T7-LS) 和D A7R 修飾的脂質體 ( DA7R-LS) 按照相同的程序制備，除了 DSPE-PEG 2000被 DSPE-PEG 2000 -T7 和 DSPE-PEG 2000 - D A7R 綴合物部分取代。

DOX 和 VCR (4:1, w/w) 使用 pH 梯度法以 1:20 的藥物/脂質質量比加載到各種脂質體制劑中，將上述制備的空白脂質體懸液直接加入300 mM檸檬酸緩沖溶液中，加入DOX和VCR中，分別得到2.0和0.5 mg/mL的藥物濃度；

然后使用 100 mM Na 2 CO 3溶液將外相的 pH 值調節至 7.5 ，并在 55°C 下孵育約 30 分鐘。最后，載藥脂質體通過 100 nm 聚碳酸酯過濾器過濾滅菌，并分裝到無菌小瓶中（DOX 1.6 mg/mL，VCR 0.4 mg/mL）。

此外，在C6**小鼠模型上評估了脂質體的體內靶向效率、協同**抑制作用。

結論

綜上科研學者成功研發了T7和DA7R修飾的雙配體脂質體T7/DA7R-LS用以遞送阿霉素 (DOX) 和長春新堿 (VCR)到**部位。該系統可以穿透BBB和BTB。基于T7/ D A7R-LS的膠質瘤靶向能力，充分利用了DOX和VCR在膠質瘤抑制中的協同作用，并限制了它們的毒性。是一種理想且有效的治療膠質瘤的靶向肽納米療法。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-3524.html

DSPE-mPEG 磷脂-甲氧基聚乙二醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-811.html

DSPE-PEG-Mal 磷脂-聚乙二醇-馬來酰胺

http://www.wzslg.com/pro/pro-816.html

DSPE-PEG-DOX 磷脂-聚乙二醇-阿霉素

http://www.wzslg.com/pro/pro-13103.html

DSPE-PEG-HSPC 磷脂-聚乙二醇-氫化大豆磷脂

http://www.wzslg.com/pro/pro-38221.html

DSPE-PEG-DA7R 磷脂-聚乙二醇-DA7R肽

http://www.wzslg.com/pro/pro-39023.html

DSPE-PEG-T7 磷脂-聚乙二醇-T7肽

http://www.wzslg.com/pro/pro-14020.html

T7-LS T7修飾脂質體

http://www.wzslg.com/pro/pro-39019.html

DA7R-LS DA7R修飾脂質體

http://www.wzslg.com/pro/pro-39020.html

阿霉素修飾脂質體

http://www.wzslg.com/pro/pro-5227.html

VCR修飾脂質體

http://www.wzslg.com/pro/pro-39021.html

HSPC 氫化大豆磷脂酰膽堿

http://www.wzslg.com/pro/pro-32416.html

Cholesterol 膽固醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-13767.html

DOX 阿霉素（科研用）

http://www.wzslg.com/pro/pro-1393.html

DAPI染色劑

http://www.wzslg.com/pro/pro-4993.html

本文涉及的合成技術

磷脂-PEG偶聯技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-392-382.html

多肽定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-540-513.html

載藥脂質體定制及其他脂質體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-532-517.html

靶向肽修飾脂質體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/pro-39022.html 

原文獻鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10717544.2017.1344334

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