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最近，癌癥免疫治療引起了廣泛關注。而結合免疫系統激活和免疫逃逸抑制的聯合免疫療法比單一療法更有效和準確，但主要挑戰是如何將多種免疫藥物整合在一起，并將這些藥物有效地輸送到**部位。最終科研團隊成功設計了cGAMP@dual-anti-Exos解決上述問題。

文獻簡述

近年來，研究主要集中在激活和增加免疫反應的策略上，研究人員發現**細胞可以逃避免疫系統的攻擊。

此外將多種免疫藥物聯合使用可以大大提高免疫治療的效果。但直接注射多種藥物很難獲得理想的治療效果，因此，需要開發多功能藥物載體裝載用于聯合治療的多種藥物至并減少脫靶效應。

目前多種納米材料已被設計為靶向**問題和遞送多種藥物的載體。將藥物裝載在納米載體表面，主動或被動靶向在**部位，避免脫靶。藥物可以通過保護納米材料和在靶點精確釋放，從而逃脫網狀內皮系統的清除。但在納米材料遞送多種免疫藥物方面取存在挑戰，各種蛋白質可能會吸附在納米材料上，形成“蛋白冠”，影響其穩定性和靶向能力。

有證據表明外泌體是一種納米級的膜結合囊泡顆粒，在臨床藥物輸送中廣泛應用，外泌體可以為藥物有效載荷提供內部空間，在遞送方面更為靈活有優勢。且外泌體不存在納米材料吸收蛋白質的問題。因此，外泌體可作為**免疫治療的藥物載體。

據此科研人員設計了一個基于外泌體的藥物遞送平臺，可同時攜帶多種免疫藥物來進行聯合**免疫治療。且毒性低、免疫排斥反應小、穩定性高，可實現聯合**免疫治療。

anti-PD-L1和anti-CD40聯合使用可以提高免疫治療效果。首先，在外泌體表面修飾了兩種抗體（抗PD-L1和抗CD40），作為靶向分子和阻斷檢查點抑制劑和共刺激分子共同提高治療效果。

為了修飾外泌體表面的兩種抗體，分別合成了親脂性DSPE-PEG-anti-CD40和 DSPE-PEG-PLGVA-anti-PD-L1，由于親脂性子彈DSPE的細胞膜插入，抗體隨后在供體細胞表面被修飾，同時藥物cGAMP可以被供體細胞攝取。

當細胞分泌外泌體時，細胞表面的DSPE-PEG-anti-CD40和DSPE-PEG-PLGVA-anti-PD-L1連同藥物都可以轉移到分泌的外泌體中。因此，獲得了雙靶向外泌體負載藥物cGAMP（cGAMP@dual-anti-Exos）。

當cGAMP@dual-anti-Exos在**組織中聚集時，與anti-PD-L1連接的肽PLGVA會被**微環境中豐富的基質金屬蛋白酶（MMP-2）切斷，從而使anti-PD-L1可以從外泌體中分離出來，與**細胞的PD-L1受體結合，阻斷免疫檢查點分子。

建立的cGAMP@dual-anti-Exos利用生物相容性外泌體作為藥物載體，將多種免疫藥物傳遞至靶位，同時實現激活免疫反應和抑制免疫逃逸。

結論

綜上科研團隊成功構建了一種基于外泌體的功能化的藥物載體cGAMP@dual-anti-Exos，可以同時攜帶多種免疫藥物進行聯合**免疫治療。開發的藥物載體可以通過修飾的抗CD40和抗PD-L1特異性靶向DC和**細胞。同時，負載的免疫藥物cGAMP和抗CD40可以大大增強免疫反應。通過激活免疫反應和抑制免疫逃逸相結合，借助內源性低毒性外泌體，**得到了極大的抑制。是一個理想的**治療策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-biotin 磷脂-聚乙二醇-生物素

http://www.wzslg.com/pro/pro-835.html

DSPE-PEG-PLGVA-biotin 磷脂-聚乙二醇-聚合物-生物素

http://www.wzslg.com/pro/pro-38916.html

DSPE-PEG-FITC 磷脂-聚乙二醇-熒光素

http://www.wzslg.com/pro/pro-837.html

DSPE-PEG-anti-CD40 磷脂-聚乙二醇-抗體40

http://www.wzslg.com/pro/pro-38941.html

SA-FITC 鏈霉親和素偶聯熒光素

http://www.wzslg.com/pro/pro-38919.html

外泌體負載藥物

http://www.wzslg.com/pro/pro-38924.html

外泌體修飾抗體

http://www.wzslg.com/pro/pro-38927.html

本文涉及的合成技術

磷脂-PEG偶聯技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-392-382.html

納米載體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://www.wzslg.com/pro/proc-517.html

載藥脂質體定制及其他脂質體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-532-517.html

外泌體修飾藥物載體定制

http://www.wzslg.com/pro/pro-38929.html

前體藥物定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-519-517.html

原文獻鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8426567/

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rxywx.2022.1.21