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自噬在調節細胞穩態和響應營養狀態的變化起著重要作用，而抑制自噬結合營養剝奪是治療癌癥的有效策略。疼痛是晚期癌癥患者無法避免的癥狀，癌癥的有效治療并不能有效緩解癌癥疼痛，為解決這一問題科研團隊構建了負載羅哌卡因（Ropivacaine）的脂質體Rop-DPRL。

文獻簡述

與正常細胞相比，癌細胞會經歷不受控制的快速增殖，導致對營養缺乏極度敏感。因此，破壞自噬結合營養剝奪被認為是治療癌癥的潛在有效方法。

此外，疼痛是與許多癌癥相關的常見癥狀，也嚴重影響患者的生活質量。在癌癥微環境中，癌細胞分泌的致痛介質可以敏感和激活傷害感受器，神經生長因子 (NGF) 和血管內皮生長因子 (VEGF) 是癌細胞分泌的兩種代表性介質，

VEGF蛋白家族選擇性地激活VEGFR1，它導致傷害感受器興奮性和疼痛增加。據報道，VEGF-A作為VEGFR1的特異性配體在**血管生成中起關鍵作用。 VEGF-A轉錄導致血管生成雷帕霉素 (mTOR) 激酶的哺乳動物靶點在兩個功能不同的復合物中起作用，即 mTOR 復合物 1 (mTORC1) 和 mTOR 復合物 2 (mTORC2)。

mTORC1通過Ser727的直接磷酸化促進 STAT3 激活。STAT3還通過由細胞因子和生長因子（例如 IL-6）激活的許多不同信號通路磷酸化 Tyr705 進行調節，IL-6 通過受體酪氨酸激酶 JAK2 發出信號。

據此，基于脂質的前體藥物在緩解炎癥性疼痛上被廣泛報道，并且利用納米技術的優勢，藥物可以通過被動靶向基于增強的滲透性和保留（EPR）效應或主動靶向**，同時衰減全身毒性。因此，納米藥物是同時治療癌癥及其相關疼痛的絕佳候選者。

此外，阿片類鎮痛劑成為治療癌癥的標準。但其伴隨則一些嚴重的副作用，另外科研學者發現將局部麻醉劑封裝到基于脂質的納米載體中具有釋放緩慢、持續時間長和毒性低等優點。

羅哌卡因在臨床上用作局部麻醉劑，但其在抑制癌癥和減輕癌癥相關疼痛方面的作用很少被測試。在這里，科研人員測試了基于羅哌卡因的聯合療法在細胞毒性，它們分別是黑色素瘤和宮頸癌的代表細胞系，發現羅哌卡因和負載羅哌卡因的脂質體 (Rop-DPRL) 可以破壞自噬降解并促進營養缺乏對癌細胞的細胞毒性。

Rop-DPRL的制備和表征：

使用薄膜水合方法獲得脂質體。將磷脂（卵磷脂、膽固醇和 DSPE-PEG2000-RGD，摩爾比為 66:30:4）溶解并混合在氯仿/甲醇（3:1 v/v）中。然后，將磷脂混合物用旋轉蒸發儀徹底干燥以形成脂質膜。將脂質膜溶解在 PBS 或 30 mg/mL 羅哌卡因溶液中，分別獲得空脂質體或 Rop-DPRL。

將脂質體分散體通過 0.1 μm 孔徑的聚碳酸酯過濾器擠出以獲得均勻的顆粒。Rop-DPRL 的形態通過透射電子顯微鏡 (JEOL-2010) 進行了表征。

結果表明，脂質體Rop-DPRL可以在短期內以其自身的鎮痛能力緩解癌痛，此外，Rop-DPRL 和 CR 分別抑制 STAT3 在 Tyr705 和 Ser727 位點的磷酸化，這種協同抑制作用是 VEGF-A 減少的原因。

結論

據此科研學者成功發現了羅哌卡因和載有羅哌卡因的脂質體 (Rop-DPRL) 會像自噬抑制劑一樣破壞自噬降解。重復給藥 Rop-DPRL 和 CR 可以有效地抑制癌癥疼痛小鼠模型中**的發展，該模型是由在坐骨神經附近接種的**引起的。此外，Rop-DPRL 的給藥可以在短時間內以其自身的鎮痛能力緩解癌痛，這是一種同時治療癌癥和緩解癌癥疼痛的理想新策略。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG-RGD 磷脂-聚乙二醇-靶向肽

http://www.wzslg.com/pro/pro-859.html

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-DOX 磷脂-聚乙二醇-阿霉素

http://www.wzslg.com/pro/pro-13103.html

DSPE-PEG-Cholesterol  磷脂-聚乙二醇-膽固醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-875.html

RGD-DOX 阿霉素偶聯靶向肽

http://www.wzslg.com/pro/pro-37516.html

DSPE-PEG-Rop 磷脂-聚乙二醇-羅哌卡因

http://www.wzslg.com/pro/pro-38351.html

羅哌卡因修飾脂質體

http://www.wzslg.com/pro/pro-38352.html

Cholesterol 膽固醇  

http://www.wzslg.com/pro/pro-13767.html

DOX阿霉素（科研用）

http://www.wzslg.com/pro/pro-37232.html

HRP偶聯山羊抗兔IgG

http://www.wzslg.com/pro/pro-37538.html

HRP偶聯山羊抗小鼠IgG

http://www.wzslg.com/pro/pro-37539.html

本文涉及的合成技術

磷脂-PEG偶聯技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-392-382.html

納米載體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術

http://www.wzslg.com/pro/proc-517.html

載藥脂質體定制及其他脂質體定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-532-517.html

前體藥物定制技術

http://www.wzslg.com/pro/progc-519-517.html

原文獻鏈接：https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7163441/

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rxywx.2021.1.11