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據(jù)報(bào)道血管平滑肌細(xì)胞 (VSMCs) 的激活、遷移和增殖在動(dòng)脈粥樣硬化中起到重要作用。其中動(dòng)脈粥樣硬化是工業(yè)化國家心血管疾病和死亡率的主要原因。活化的肝X受體 (LXR) 信號通路被證明可抑制血小板衍生生長因子 BB (PDGF-BB) 誘導(dǎo)的VSMC增殖。但是在 PDGF-BB刺激后，VSMCs的細(xì)胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 的表達(dá)顯著增加。據(jù)此科研團(tuán)隊(duì)制備了抗ICAM-1抗體偶聯(lián)的脂質(zhì)體用于靶向遞送水不溶性LXR 激動(dòng)劑 (T0901317) 以抑制VSMC增殖。 

文獻(xiàn)簡述

動(dòng)脈粥樣硬化病變表現(xiàn)出多種分子反應(yīng)，這些反應(yīng)會(huì)損害內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致脂蛋白浸潤血管內(nèi)膜。隨后，巨噬細(xì)胞吞噬氧化的低密度脂蛋白 (LDL) 并成為泡沫細(xì)胞。

而血小板衍生生長因子 (PDGF) 在內(nèi)的生長因子和細(xì)胞因子促進(jìn)VSMC從介質(zhì)遷移到內(nèi)膜，并從靜止的收縮狀態(tài)轉(zhuǎn)變?yōu)榛钴S的合成狀態(tài)。

目前已有多種方法試圖削弱VSMC 的激活和增殖。已證實(shí)巨噬細(xì)胞和VSMC 中的LXR（LXRα 和 LXRβ）激活可調(diào)節(jié)膽固醇穩(wěn)態(tài)并抑制有絲分裂原誘導(dǎo)的VSMC 增殖。

LXR是抑制VSMC增殖和G1的轉(zhuǎn)錄因子核激素受體家族的成員，通過防止視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 (Rb)蛋白在 Ser807/811處磷酸化和抑制微染色體維持蛋白6 (MCM6) 的表達(dá)，MCM6是調(diào)節(jié)DNA復(fù)制的Rb磷酸化下游的機(jī)器。因此，LXR 激動(dòng)劑顯示出抑制 VSMC 增殖的巨大潛力。但其缺乏疏水性是主要障礙。

據(jù)此科研學(xué)者想到了納米治療方法。磷脂酰膽堿 (PC) 納米顆粒對小鼠動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的 MRI 和成像具有靶向能力。 

此外，基于納米顆粒的藥物遞送系統(tǒng)（NDDs）是一種很有前途的治療載體，它克服了傳統(tǒng)療法的許多缺點(diǎn)，可克服疏水性障礙 ，提高動(dòng)脈粥樣硬化治療的治療效率。

研究發(fā)現(xiàn)，PDGF刺激后，VSMCs細(xì)胞內(nèi)粘附分子-1（ICAM-1）的表達(dá)顯著上調(diào)，ICAM-1 可以被確定為靶向給藥的標(biāo)志物。

基于此，科研學(xué)者開發(fā)了基于脂質(zhì)體的納米治療平臺(tái)，用于靶向遞送LXR激動(dòng)劑T0901317，以抑制VSMC的增殖。

制備方法：脂質(zhì)體采用薄膜復(fù)水法制備，粒徑分布均勻，藥物包封率高。通過共聚焦激光掃描顯微鏡 (CLSM) 和流式細(xì)胞術(shù)評估抗 ICAM-T0901317 脂質(zhì)體的靶向作用。通過CCk8增殖測定和 BrdU 染色，抗ICAM-T0901317 脂質(zhì)體顯示出比游離 T0901317 顯著更高的 VSMC 增殖抑制作用。蛋白質(zhì)印跡分析進(jìn)一步證實(shí)抗 ICAM-T0901317 脂質(zhì)體抑制視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤 (Rb) 磷酸化和 MCM6 表達(dá)。

結(jié)論

綜上科研團(tuán)隊(duì)成功制備了抗ICAM-T0901317脂質(zhì)體，具有靶向診斷和治療、持續(xù)藥物釋放和合適的疏水性等優(yōu)勢，是一種有前途的納米治療平臺(tái)，可在動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展過程中克服VSMC增殖。

本文涉及的科研材料

DSPE-PEG 磷脂-聚乙二醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-3524.html

DSPE-PEG-mal 磷脂-聚乙二醇-馬來酰胺

http://www.wzslg.com/pro/pro-816.html

DSPE-PEG-Cholesterol 磷脂-聚乙二醇-膽固醇

http://www.wzslg.com/pro/pro-875.html

磷脂酰膽堿 (PC) 納米顆粒

http://www.wzslg.com/pro/pro-38220.html

Coumarin-6負(fù)載脂質(zhì)體

http://www.wzslg.com/pro/pro-38216.html

抗 ICAM-1負(fù)載脂質(zhì)體

http://www.wzslg.com/pro/pro-38217.html

LXR激動(dòng)劑負(fù)載脂質(zhì)體

http://www.wzslg.com/pro/pro-38218.html

香豆素 (COU 6)

http://www.wzslg.com/pro/pro-4290.html

Cholesterol 膽固醇  

http://www.wzslg.com/pro/pro-13767.html

本文涉及的合成技術(shù)

磷脂-PEG偶聯(lián)技術(shù)

http://www.wzslg.com/pro/progc-392-382.html

納米載體定制技術(shù)

http://www.wzslg.com/pro/progc-558-513.html

納米載藥定制技術(shù)

http://www.wzslg.com/pro/proc-517.html

載藥脂質(zhì)體定制及其他脂質(zhì)體定制技術(shù)

http://www.wzslg.com/pro/progc-532-517.html

原文獻(xiàn)鏈接：

https://link.springer.com/article/10.1186/s11671-017-2097-6

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