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以聚乙二醇為修飾劑，主要理由有兩點，一是因為聚乙二醇是無毒的、與生物相適的、蛋白質(zhì)排斥的、無感染的和非抗原性的藥物良好載體；二是它有著良好的水溶性及與其它有機物的良好可溶性，有利于進行化學(xué)反應(yīng)修飾或改性。作為藥物修飾劑的聚乙二醇，對其分子量都有一定的要求，分子量一般在2 000～20 000之間，如果選用的聚乙二醇分子量過大，則它的水溶性粘度較大，不利于輸液和使用；如果分子量太小，則又加大了毒性，不能使用。

甲氨蝶呤 MTX

甲氨蝶呤是是臨床上最常用的抗腫瘤藥之一，適用于急性白血病、乳腺癌、絨毛膜上皮癌及惡性葡萄胎、頭頸部腫瘤、骨腫瘤、白血病腦膜脊髓浸潤、肺癌、生殖系統(tǒng)腫瘤、肝癌、頑固性普通牛皮癬、自體免疫病。甲氨蝶呤( methotrexate, MTX)是臨床上治療絨毛膜.上皮癌等最常用的抗腫瘤藥物,但存在肝功能損害等一些毒副作用,這往往是由于MTX的給藥濃度一般較大從而引起局部藥物濃度過高。為了降低MTX的毒副作用,通過微波催化與化學(xué)催化相結(jié)合的方法,用單甲氧基聚乙二醇( mPEG)作偶聯(lián)劑，找到了一種新的合成甲氨蝶呤-聚乙二醇偶聯(lián)物的方法——“ 微波催化+化學(xué)催化”的合成方法。偶聯(lián)物中甲氨堞呤的相對標(biāo)準(zhǔn)含量可達到99%以上,在純水中的溶解度提高了128 倍,水溶性和脂溶性均有明顯增加。體外緩釋實驗表明,未經(jīng)偶聯(lián)的甲氨蝶呤4 h后即可基本釋放完全,而偶聯(lián)物在經(jīng)過72 h以后,仍只有11%被釋放出來。實驗表明微波催化與 常規(guī)化學(xué)催化相結(jié)合,是合成甲氨蝶呤聚乙二醇偶聯(lián)物的新途徑,可極大地改善甲氨蝶呤的溶解性能.達到緩釋的目的。

甲氨蝶呤聚乙二醇衍生物一

甲氨蝶呤聚乙二醇衍生物二

mPEG-MTX甲氧基聚乙二醇甲氨蝶呤

COOH-PEG-MTX羧基聚乙二醇甲氨蝶呤

SS-PEG-MTX琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇甲氨蝶呤

SC-PEG--MTX琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇甲氨蝶呤

ALD-PEG--MTX醛基聚乙二醇甲氨蝶呤

CHO-PEG--MTX丁醛聚乙二醇甲氨蝶呤

SS-PEG--MTX琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇甲氨蝶呤

SC-PEG--MTX琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇甲氨蝶呤

ALD-PEG--MTX醛基聚乙二醇甲氨蝶呤

2. 吉西他濱是一種嘧啶核苷酸類似物，屬于抗代謝類抗癌藥。它主要作用于DNA合成期，即S期，在一定條件下，可阻止G1期向S期進展。具有抗癌譜廣、作用機制獨特、毒性反應(yīng)低、與其他化療藥物無交叉耐藥且毒性反應(yīng)無疊加等特點。吉西他濱進入人體后由脫氧胞嘧啶激酶活化起作用，形成吉西他濱磷酸鹽（dFdCMP）、吉西他濱二磷酸鹽（dFdCDP）和吉西他濱三磷酸鹽（dFdCTP），其中dFdCDP和dFdCTP為活性物質(zhì)，可以抑制DNA合成——dFdCDP通過抑制核糖核酸還原酶，使三磷酸脫氧核苷產(chǎn)生量減少（合成DNA所必需），尤其是脫氧三磷酸胞苷（dCTP）減少，最終導(dǎo)致細胞凋亡；dFdCTP與dCTP競爭摻入DNA鏈中（自身增強作用）使DNA鏈延長，DNA聚合酶不能去除摻入的dFdCTP，使延伸的DNA鏈不能修復(fù)，從而抑制DNA合成，最終導(dǎo)致細胞凋亡

m-PEG-GEM甲氧基聚乙二醇吉西他濱

COOH-PEG-GEM羧基聚乙二醇吉西他濱

SS-PEG-GEM琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇吉西他濱

SC-PEG--GEM琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇吉西他濱

ALD-PEG-GEM醛基聚乙二醇吉西他濱

CHO-PEG-GEM丁醛聚乙二醇吉西他濱

SS-PEG-GEM琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇吉西他濱

SC-PEG-GEM琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇吉西他濱

ALD-PEG-GEM醛基聚乙二醇吉西他濱

Poloxamer-PEG-GEM泊洛薩姆活化聚乙二醇吉西他濱

3. 巰嘌呤MP

巰嘌呤是嘌呤抗代謝物，進入體內(nèi)轉(zhuǎn)變成6-巰基嘌呤核苷酸，阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>腺苷酸、黃嘌呤核苷酸，抑制CoI的生物合成。6-巰嘌呤是次黃嘌呤類似物，能競爭性抑制次黃嘌呤轉(zhuǎn)變成肌苷酸，阻止鳥嘌呤轉(zhuǎn)變?yōu)?/span>鳥苷酸，故抑制RNA和DNA的合成，殺傷各期增殖細胞。50%～80%在肝內(nèi)經(jīng)黃嘌呤氧化酶氧化為6-巰基尿酸。其代謝物及部分原型由尿排出。久用有一定蓄積性，癌細胞對該藥易產(chǎn)生耐藥性，但此種耐藥癌細胞卻對甲氨蝶呤的敏感性提高出現(xiàn)側(cè)路敏感現(xiàn)象。

Poloxamer-PEG-MP泊洛薩姆活化聚乙二醇巰嘌呤

mPEG-MP甲氧基聚乙二醇巰嘌呤

COOH-PEG-MP羧基聚乙二醇巰嘌呤

SS-PEG-MP琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇巰嘌呤

SC-PEG-MP琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇巰嘌呤

ALD-PEG-MP醛基聚乙二醇巰嘌呤

CHO-PEG-MP丁醛聚乙二醇巰嘌呤

SS-PEG-MP琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇巰嘌呤

SC-PEG-MP琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇巰嘌呤

ALD-PEG-MP醛基聚乙二醇巰嘌呤

Poloxamer-PEG-MP泊洛薩姆活化聚乙二醇巰嘌呤

4.順鉑DDP

順鉑，是一種含鉑的抗癌藥物，即順式-二氯二氨合鉑(II)，為橙黃色或黃色結(jié)晶性粉末，微溶于水、易溶于二甲基甲酰胺，在水溶液中可逐漸轉(zhuǎn)化成反式和水解。臨床上對卵巢癌、前列腺癌、睪丸癌、肺癌、鼻咽癌、食道癌、惡性淋巴瘤、頭頸部鱗癌、甲狀腺癌及成骨肉瘤等多種實體腫瘤均能顯示療效。

Poloxamer-PEG-DDP泊洛薩姆活化聚乙二醇順鉑

mPEG-DDP甲氧基聚乙二醇順鉑

COOH-PEG-DDP羧基聚乙二醇順鉑

SS-PEG-DDP琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇順鉑

SC-PEG-DDP琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇順鉑

ALD-PEG-DDP醛基聚乙二醇順鉑

CHO-PEG-DDP丁醛聚乙二醇順鉑

SS-PEG-DDP琥珀酸琥珀酰亞胺酯聚乙二醇順鉑

SC-PEG-DDP琥珀酸琥珀碳酸酯聚乙二醇順鉑

ALD-PEG-DDP醛基聚乙二醇順鉑