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1. RGD 修飾的線粒體靶向長循環(huán)脂質(zhì)體(RLP-TPP-1脂質(zhì)體)：

用前藥三苯基膦(TPP)-白藜蘆醇(1)為模型藥，采用薄膜分散法制備RGD 修飾的線粒體靶向長循環(huán)脂質(zhì)體(RLP-TPP-1脂質(zhì)體)。

（1） 將TPP連接藥物1構(gòu)成前藥TPP-1，利用TPP的線粒體趨向作用攜載藥物進(jìn)入線粒體，以增加1在作用位點(diǎn)的蓄積。

（2） 由于TPP-1的水溶性仍然較差，生物利用度低，采用脂質(zhì)體作為載體包載TPP-1，并在脂質(zhì)體表面修飾聚乙二醇(PEG)和細(xì)胞靶向肽RGD(精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸)。

2. 作用：

一方面，脂質(zhì)體可將疏水性藥物包載于脂質(zhì)雙分子層中以改善其水溶性，PEG修飾增加長循環(huán)作用；

另一方面，RGD肽通過主動識別人源三陰性乳腺癌細(xì)胞MDA-MB-231表面過表達(dá)的ανβ3整合素受體，增加細(xì)胞對脂質(zhì)體的攝取，從而進(jìn)一步增加腫瘤細(xì)胞線粒體中的藥物濃度。

3. 脂質(zhì)體的制備：

（1） 合成DSPE-PEG2000-Mal。按摩爾比1.5∶1稱取DSPE和NHS-PEG2000-Mal，溶于無水氯仿中，滴加適量三乙胺，氮?dú)獗Ｗo(hù)下，在40℃油浴中攪拌反應(yīng)5 h，薄層色譜法(TLC)監(jiān)測反應(yīng)進(jìn)程。反應(yīng)結(jié)束后旋轉(zhuǎn)蒸除大部分氯仿，將濃縮后的反應(yīng)體系加至冷乙腈中沉淀未反應(yīng)的DSPE，離心(2414×g)10 min。取上清液，旋蒸除去有機(jī)溶劑，殘留物用雙蒸水4ml溶解，置透析袋(Mw8000～14000)中，用蒸餾水透析48h，除去未反應(yīng)的NHS-PEG2000-Mal。透析結(jié)束后凍干，得產(chǎn)物DSPE-PEG2000-Mal，產(chǎn)率約76.3％。用DSPE和mPEG2000-NHS按相同方法合成DSPE-PEG2000。

（2） 合成DSPE-PEG2000-RGD。取適量上述所得的DSPE-PEG2000-Mal溶于少量氯仿中，減壓除去有機(jī)溶劑形成薄膜，用0.01mol/L磷酸鹽緩沖液(PBS, pH7.4)水化，水浴超聲2 min，加入1.5 倍當(dāng)量cRGDyk-cys，4℃反應(yīng)48 h，產(chǎn)物置透析袋中，用蒸餾水透析2d除去過量的cRGDyk-cys，透析結(jié)束后凍干，即得產(chǎn)物DSPE-PEG2000-RGD，并用1H NMR 和FTIR對其進(jìn)行結(jié)構(gòu)表征。

4. 試驗(yàn)結(jié)果：

線粒體靶向基團(tuán)TPP的引入顯著增加了藥物在線粒體內(nèi)的蓄積，增強(qiáng)治療效果。同時(shí)細(xì)胞試驗(yàn)也表明在脂質(zhì)體表面修飾腫瘤細(xì)胞靶向肽RGD能進(jìn)一步增加細(xì)胞對藥物的攝取量。

關(guān)鍵詞（均可定制，PEG分子量可選）：

脂質(zhì)體表面修飾聚乙二醇(PEG)

細(xì)胞靶向肽RGD(精氨酸-甘氨酸-門冬氨酸)

DSPE-PEG2000-Mal

DSPE-PEG2000

NHS-PEG-Mal

DSPE-PEG2000-RGD

DSPE-PEG-RGD

DSPE-PEG2000-cRGD,多肽序列:c(RGDyk)

脂質(zhì)體表面修飾腫瘤細(xì)胞靶向肽RGD

DSPE-PEG(2000)-square

DOPE-PEG-CY5

DOPE-PEG-CY7.5

DOPE-PEG-CY5.5

DSPE-PEG(2000)-TMS

Bis-DSPE-PEG2000

DSPE-PEG2000-TK-NHS

DSPE-PEG2000-GE11